Helmintlerin immun modulasyon sistemi ile ilgili arastirma calismalari, sitokin aracili efektor fonksiyonlarin sitokin aktivasyonunu, salimini ve mekanizmalarini bulmaya daha cok yogunlasmistir. Bunlarin hepsi ilk bagisIklik tanimasina, muhtemelen PAMP’lere ve DAMP’lere veya erken bagisIklik tepkisi aktivasyonu ve hatta bastirma mesajina dayanir. Daha sonra bu sinyal, surekli ve duzenleyici immun yanita donusturulur. Erken evrede, immuno-duzenleyici ortam tarafindan gozden kacmak ve hayatta kalmak icin gozden kacan istilaci dokularda sinirli inflamasyon meydana geldigi gorulmektedir. Bu istilaci parazitlerin araclarindan biri bazi sureclerden gecer ve bunlar asagidaki gibidir:


BagisIklik hucrelerine karsi apoptotik surecler
Model Tanima Reseptorlerinin (PRR’ler) manipulasyonu,
T H 1 / T’nin dusurulmesi H2 hucre
Iliskili sitokin aktivasyonu
Ekstra Helmintler BagisIklik MolekulleriSon zamanlarda pek cok keci helmintinin, bagirsak Lamina propriasindaki sitoplazmik zar uzerinde endositolojik hucre disi vezikullerin (EV) salinmasiyla her yerde oldugu gorulmustur. EV’ler, helmintik patogeneze immun yanitin modulasyonunda rol oynayan farkli hucre kategorileri tarafindan kesilmis vezikullerdir. Boyutlarina ve kokenlerine bagli olarak bunlar uc tipte siniflandirilir ve bunlar asagidaki gibidir:



Mikrovezikuller,
Ekzozomlar
Apoptotik
Ekzozomlar, hucreler tarafindan salinan cap olarak 30 ila 100 nm arasinda degisir. Bununla birlikte, mikrovezikuller ayni zamanda ekzomlar olarak da adlandirilir – 100-1000 nm’lik vezikuller veya mikropartikuller yayarlar. Son olarak, apoptotik cisimler olmekte olan hucreler tarafindan salinan sadece 2-4 µm boyutundadir.


EV’lerin Kimyasal Analizi
EV’lerin kimyasal analizi, bunlarin immunomodulator etkiye sahip cozunur proteinler, lipidler ve karbonhidratlar icerdigini ortaya cikarmistir. Helmintler, proteaz inhibitorlerinden bu yollari hedefleyen reseptor ligandlarina kadar bir protein modulatorleri paleti ile karsi koyar. Bu immunomodulator molekullerin listesi son on yilda artmaktadir. Bircok parazit ekzozom veya mikrovezikuller salgilar vebu vezikuller, bagisIklik sistemi ile asagi yonde iletisimde bir kose tasi oynarlar. Bu vezikuller, alerjik bir reaksiyonu vaat eden IL 33R’ye baglanan IL 33’u aktif olarak indukler. Bu EV’ler veya eksozomlar ayrica ILC 2 ve eozinofilleri aktive eder.


EV’leri hakkinda son arastirma H. Polygyrus, ILC 2’de Alarmin-sitokin IL-33 reseptorunu gostermislerdir. EV’lerin icsellestirilmesi, IL 33 ve tip 1 ve tip 2 immun sitokinlerin asagi regulasyonuna neden olur; IL 6 ve TNF ve Ym1 ve RELMa. Cesitli belgeler, ekzozomlarin TH2’nin enfeksiyon ve asi gelisimi sirasinda DC’lerin ve T hucrelerinin aktivasyonuna dogru yatmasini tesvik ettigini gostermektedir. Son zamanlarda, EV’lerin hem parazit hem de ev sahibi tarafindan salgilandigi fikrine kanitlar gosterilmistir. Ilginc bir sekilde, helmint intihal EVs yapilarinin, ozellikle miRNA tarafindan duzenlenen allerjik, otoimmun ve metabolik bozukluklarda inflamasyon regulasyonunda da kullanilabilecegi one surulmektedir. Helmint immun modulasyonunun, alerji ve helmintlerle enfekte olmus populasyonlarda daha az yaygin olan inflamatuar ve otoimmun hastaliklar gibi bazi yararli etkileri vardir. Cok sayida literatur, helmint enfeksiyonlarindan kaynaklanan immunomodulasyon mekanizmasi hakkinda makul kanitlar saglamaktadir.


Kecilerde, cesitli dunya keci irklarinda ayni zamanda belirli bir sistematik bagisIklik duzenlemesi bulunmaktadir. Koyunlarda, kesif arastirmalari bizi helmint enfeksiyonlari ve asilamadan sonra takip edilen mukemmele yakin bagisIklik mekanizmalari cizmeye goturur. Kecileri enfekte ettiklerinde helmintlerin sadece butun organizmayi tanimadiklarini, bunun yerine MHC molekulunun olugu icinde hucresel peptid-MHC’ye (pMHC) baglanan PAMP’lardan ve DAMP’lerden turetilen kucuk amino asit sekanslarinin bir kombinasyonudur. Bagli peptit (MHC I icin 8-11 amino asit ve MHC II icin 13-22 amino asit), oluga acik motif (GEM) araciligiyla antijen sunan hucrelere (APC) sunulur Parenteral immunizasyonun ardindan sistemik immun yanitlarin induksiyonu, fareler, insanlar ve kucuk ruminantlar dahil bircok turde benzer sekillerde gerceklesir.

Ekstra Helmintler BagisIklik MolekulleriMukozal BagisIklik

Asilama yoluyla etkili mukozal bagisIklik tepkilerinin gelistirilmesi onemli kabul edilir. Cunku mukozal bagisIklik, patojenin erken yerlesmesini onleyebilir ve bu nedenle en azindan teorik olarak daha erken (daha az zarar verici) bir zaman noktasinda enfeksiyonu onleyebilir. Bu nedenle, mukozal bolgeleri hedefleyen asilar onemli bir suredir gelistirilmektedir. Mukozal bolgelerdeki birincil koruyucu yuzey, mukusun gastrointestinal astardan salgilanmasidir. Mukus, farkli mukozal bolgelerde bariyere hakim olan farkli musinlerle polimerik, jel olusturucu glikoproteinler (musinler) uzerine insa edilmis dinamik multimolekuler bir matristir.



Mukozal bolgelerde, goblet hucreleri gibi ozel epitel hucreleri jel olusturan musinleri salgilar. Enfeksiyon uzerine, bu hucreler hiperplaziye ugrar ve salgilanan mukus bariyerini genisleten ve coklu patojenlere karsi koruma saglayan musin uretimini arttirir. Mukus tabakasinin olusumu da buna katkida bulunur. Fare modelinde, musin ureten Muc 2, gastrointestinal sistemdeki astar ile temasa karsi bir bariyer olusturan jel benzeri mukus olusumunun baslica ureticisidir. Bu mekanizma ayrica antijen ve toleransi module eden helmintik solucanlar saglar.


Alt kumeler disinda, Muc5ac hucreleri, solucan enfeksiyonundan sonra spesifik olarak yukari regule edilir ve bu da solucanin atilmasini etkiler. Burun asilari ve dagitim sistemleri kullanilarak mukozal immuniteye ozel referansla immun mekanizmalarin incelenmesindeki koyun modeli, spesifik olarak antijenin lenf dugumlerinde dagilimini, islemeyi, induksiyonu ve drenaji onerilmistir. Dogustan gelen lenfoid demet hucreleri (ILC 2) ve T H2, belirtildigi gibi, her tip icin diferansiyel kinetiklerle birlikte IL 13 salgilanmasinin ortak ozelligini paylasir.

T Hucresi Alt Kumeleri
T hucreleri de B hucreleri de uyarlanabilir bagisIklik sistemi icinde iki ana bilesen olusturma egilimindedir. Ilk T hucresi gelisimi, hematopoietik kok hucrelerden (HSC’ler) kemik iliginde baslar. T hucresi onculleri, kisaltma aldigi yerden timusa gecer. Farklilastirma adimlari, nihayetinde cesitli olgun T hucresi alt kumelerine ulasmayi saglar. T hucresi gelisimi ve olgunlasmasi, buyuk olcude timus icindeki varligina baglidir. Farelerde, yoklugu ve yoklugu ciddi sekilde bozulmus T hucresi gelisimine neden olur. Ozellikle T hucrelerinin farklilasmalari ve gelismeleri T hucreleri, B hucreleri, dogal oldurucu (NK) hucreler veya dendritik hucreler (DC’ler) uretir. Bununla birlikte, timus icindeki daha fazla durma, bu alt kumelerin olgunlasmasini, yani B hucresi, NK hucresi veya DC farklilasmasi, kemik iligi ve fetal karacigerde meydana gelir.


Immun Yanitin Formulasyonu
Immun tepkinin formulasyonunda, Treg hucreleri bir homeostaz ve ikinci olarak otoimmun baskilama uretir. Buyuyen kanitlar, Treg hucre repertuarinin organa ozgu ve dokuya ozgu Treg hucreleri icerdigini gostermektedir. Treg hucresi, vucuttaki lenf dugumlerinde ozgunlukleri paylasir, bu da Treg hucrelerinin anatomik dagiliminin, bolgesel organa ozgu antijenlerin sunumuyla sekillendigini dusundurur. Ote yandan, Makrofajlar cesitli profillerle buyuk farkliliklar gosterir. Helmint enfeksiyonunun varligiyla meydana gelen alternatif bir fenotipin (ayrica etiketli M2 hucreleri) etkisi altindadir. Bu, tip 2 sitokinler IL 4 ve IL 13 sitokinleri tarafindan yonlendirilir. Devam eden arastirmalar, bu Mϕ’yi gen ekspresyonu, metabolizma ve islev farkliliklarina gore klasIk olarak aktive edilmis (M1) makrofajlara boler. Bununla birlikte, bazi parazitlere ( H polygyrus dahil ) karsi etkili bagisIklik icin M2 makrofajlari gereklidir.

Ekstra Helmintler BagisIklik MolekulleriDC’ler, immun tepkileri baslatmak icin antijeni T hucrelerine sunmada onemli bir rol oynayan profesyonel antijen sunan hucrelerdir (APC’ler). Her ne kadar, T indukleyici DC’lerin rolu H 1, T, H, 17 ve regulator T yanitlari iyi bilinmektedir. Genellikle T hucresi muadilleri tarafindan golgede birakilan duzenleyici B (Breg) hucreleri, helmint enfeksiyonu sirasinda immun yanitin kontrolunde cok onemlidir. Bu DCler, dendritleri lumene dogru genisletirken enterositler arasinda da devriye gezebilirler. CX3CR1 + fagositik hucreler, dendritleri CX3CR1’e bagimli bir sekilde epitel boyunca uzatarak Salmonella’yi yakalayabilir. CX3CR1 + fagositik hucreler tarafindan yakalanan antijenler, agizdan tolerans olusturmak icin bosluk baglantilari yoluyla lamina propriadaki CD103 + DC’lere aktarilabilir. Luminal antijene ek olarak, lamina propria CX3CR1 + hucreleri, kan damarlarindan dolasim antijenlerinin izlenmesini kolaylastirir.



alıntı