Kompleman C4, bagisIklik fonksiyonu icin onemli olan bir proteindir. Enfeksiyonlarin temizlenmesine yardimci olmakta ve otoimmuniteye karsi korumaktadir. Dusuk seviyeler lupus dahil otoimmun hastaliga isaret edebilmektedir. Yuksek seviyeler nadirdir ve cok az anlasilmaktadir, bunun yaninda bir iltihaplanmaya isaret edebilmektedir.

Kompleman C4 Nedir?
C4, bagisIklik sisteminin onemli bir parcasi olan kompleman sisteminin 30’dan fazla kucuk proteininden biridir. Bilim adamlari, tamamlayici sistemin, zararli parcaciklari, bakterileri ve olu veya olmekte olan hucreleri yutan hucreler olan antikorlarin ve fagositlerin islevini gelistirdigini dusunmektedirler. Baska bir deyisle, mikroplari ve hasarli hucreleri daha etkili bir sekilde temizlemelerine yardimci olarak antikorlari ve fagositleri tamamlamaktadirlar. Kompleman C4, ozellikle, mikroplar, bagisIklik kompleksleri ve olmekte olan hucreler gibi temizlenmesi gereken hedeflere isaret etmektedir. Ayni zamanda diger tamamlayici proteinleri aktive etmekte ve bagisIklik toleransini arttirmaktadir. C4 bazi beyaz kan hucreleri (makrofajlar) ve karaciger tarafindan uretilmektedir. Kanda inaktif olarak dolasmaktadir ve spesifik bagisIklik sinyalleri ile aktive olmaktadir.



Kompleman C4 Testi: Otoimmunite Enfeksiyonlar ve EnflamasyonTest ve Normal Aralik
Lupus veya baska bir otoimmun hastaligi oldugundan suphelenildiginde, genellikle tamamlayici C4 kan testi uygulanmaktadir. Kalitsal olmayan otoimmun bozukluklarda C4 seviyeleri dusurmektedir. Ornegin, lupuslu kisiler genellikle dusuk C4 ve diger tamamlayici seviyelere sahiptir. C4 seviyelerini de dusurebilen diger nadir durumlar kalitsal anjiyoodem ve konjenital C4 eksIkligini icermektedir. Kandaki normal kompleman C4 seviyeleri 16 ila 47 mg/dL (desilitre basina miligram) veya 0.16 ila 0.47 g/L (litre basina gram) arasindadir. Seviyeler laboratuvarlar arasinda biraz degisebilmektedir.

Otoimmunite
C4 otoimmuniteyi baskilamakla ilgilidir. Arastirmacilar, bunu yapmanin yollarindan birinin Treg hucrelerinin uretimini tesvik etmek oldugundan suphelenmektedir. C4 bulunmadiginda, hucre kalintilari etkili bir sekilde temizlenmemektedir. Bakteriyel enfeksiyonlar hala normal olarak temizlenmesine ragmen, bu, kendi kendine reaktif (otoimmun) beyaz kan hucrelerinin sayisini arttirmaktadir. Bilim adamlari C4’un fareleri lupus gelistirmekten korudugunu varsaymaktadir. C4’te eksIk olan fareler kendiliginden lupus benzeri bir otoimmun hastalik gelistirmislerdir. Yine de bu bulgulari dogrudan insanlara uygulanamamaktadir.

Dusuk Kompleman C4 Seviyeleri
Gosterilen faktorler genellikle dusuk kompleman C4 seviyeleri ile iliskilidir. Otoimmun kosullarda veya C4 uretimine ornegin karaciger hastaligi mudahale eden sorunlar oldugunda dusuk seviyeler sIklikla gormektedir.

Iliskili Faktorler
Otoimmun hastalik
Dusuk kompleman C4 seviyeleri en sIk olarak, bagisIklik sisteminin vucudun kendi dokularina saldirdigi otoimmun bir hastalik olan lupusta (sistemik lupus eritematozus) bulunmaktadir. Lupuslu hastalar surekli olarak dusuk C4 seviyelerine (<10 mg/dL) sahip olabilmektedirler. Alternatif olarak, dusuk duzeylerde hastalik alevlenmelerine karsilik gelen dalgalanma seviyeleri olabilmektedir. Dusuk C4 seviyeleri bazi durumlarda bulmaktadir ve bunlar asagidaki gibidir:
• Sjogren sendromu
• Colyak hastaligi
• Juvenil dermatomiyozit
• Juvenil idiyopatik artrit
• Otoimmun hepatit
• IgA nefropati (IgAN)
• Soguk aglutinin hastaligi
• Kalitsal anjiyoodem
Bununla birlikte, baska bir otoimmun hastalikta, romatoid artritte C4 seviyeleri dusuk, normal veya yuksek ve ayrica kan seviyeleri de eklem duzeylerinden farkli olabilmektedir.
Tamamlayici eksIklik
Kompleman eksIkligi dusuk kompleman seviyelerine neden olan genetik bir hastaliktir. Tespit edilemeyen seviyeler genellikle dogustan C4 eksIkligine isaret etmektedir. Tam C4 eksIkligi cok nadir olmakla birlikte, kismi C4 eksIkligi oldukca yaygindir. Ayrica bugune kadar kaydedilen 100’den az vaka vardir. Avrupa kokenli nufuslarin % 30-40’inda meydana geldigi tahmin edilmektedir.
Karaciger hastaligi
Gozlemsel bir calismada, hepatit C’li 66 hastanin 50 saglikli insana kiyasla kompleman C4 duzeyleri dusuk oldugu bulunmustur. Kronik karaciger hastaligi olan hastalarda daha dusuk kompleman C4 seviyeleri de olabilmektedir. 120’den fazla insan uzerinde yapilan gozlemsel bir calismada, karaciger hastaligi olan hastalarda (primer biliyer siroz, kronik aktif hepatit ve siroz) kompleman C4 duzeyleri anlamli olarak dusuk cikmistir. C4 seviyelerinin olculmesinin karaciger hastaligi olan kisilerde ilgili olup olmadigini belirlemek icin daha buyuk calismalara ihtiyac vardir.
Beta talasemi
Bir calismada beta-talasemi olan 60 hastada dusuk C4 duzeyleri saptanmistir. Bu hastalik icin tek tedaviyi temsil eden coklu kan transfuzyonlarinin, cesitli enfeksiyon faktorleri ile surekli temasa neden olmasi ve tamamlayici faktorlerin asiri kullanimina neden olmasi mumkundur. Asiri demir yuku nedeniyle bagisIklik sistemindeki degisIklikler de katkida bulunan bir faktor olabilmektedir, ancak bu hala sadece bir hipotezdir.
Sitma
Sinirli arastirma, akut sitma sirasinda kompleman C4 seviyelerinin dusebilecegini dusundurmektedir, ancak baglantiyi dogrulamak icin daha fazla calismaya ihtiyac vardir.
Yuksek yagli diyetler
46 saglikli insanla yapilan yuksek yag diyetli bir calismada kan C4 seviyeleri azaldigi bulunmustur. Bu azalma insulin direncindeki artisla iliskilendirilmistir. Buradaki mekanizma bilinmemekle birlikte, olasi bir aciklama, asiri yeme ve fazla yagin karacigerin tamamlayici protein uretme kabiliyetini azaltmasidir. Bu, buyuk insan calismalarinda henuz dogrulanmamistir.

Kompleman C4 Testi: Otoimmunite Enfeksiyonlar ve EnflamasyonSaglik Uzerindeki Potansiyel Etkileri
Enfeksiyon riski
C4 mikroplarin temizlenmesine yardimci olmaktadir. Bazi kanitlar C4 seviyeleri dusuk oldugunda, bagisIklik sisteminin istilaci bakteri ve viruslerle etkili bir sekilde savasamayacagini gostermektedir. Bu nedenle dusuk kompleman C4 seviyelerinin enfeksiyon riskini arttirdigi dusunulmektedir. Bununla birlikte, bakterileri vucuttan temizleyebilen alternatif bir yol vardir. C4 gen eksIkligi olan kisilerin diseti ve sinus iltihabi (kronik periodontitis ve kronik veya tekrarlayan rinosinuzit) muzdarip olma olasiligi daha yuksektir.
Otoimmun hastalik riski
C4, bagisIklik toleransinda rol oynamaktadir. C4 eksIkligi oldugunda, bagisIklik sistemi vucudun kendi hucrelerine tepki gostermeye baslayabilmektedir. Arastirmacilar dusuk C4 seviyelerinin lupus ve juvenil idiyopatik artrit gibi otoimmun bir hastalik gelistirme riskini artirdigini dusunmektedir. C4 proteinlerinde tamamen eksIk olan kisilerin % 75’inden fazlasinda lupus veya lupus benzeri hastalik gelismektedir. Kismi C4 eksIklikleri de insanlari farkli otoimmun hastaliklara yatkin hale getirmek icin varsayilmaktadir. Bu hastaliklar asagidaki gibidir:
• Lupus
• Tip 1 diyabet
• Colyak hastaligi
• Otoimmun hepatit
• Vitiligo
• Juvenil idiyopatik artrit
• Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sendromu
Bununla birlikte, nedensel bir iliski henuz belirlenmemistir. Diger bircok faktorun de otoimmun hastalik riskine katkida bulunabilecegi unutulmamalidir.
Yuksek kompleman C4 seviyeleri
Burada gosterilen faktorler genellikle yuksek tamamlayici C4 seviyeleri ile iliskilidir. Ek olarak, yuksek kompleman C4 seviyelerinin potansiyel nedenleri ve saglik etkileri hala tam olarak anlasilamamistir.



Iliskili Faktorler
Inflamatuar kosullar
Arastirmalar, kompleman C4’un bazi dusuk dereceli inflamasyonlarla artabilecegini dusundurmektedir. C4 seviyeleri bazen CRP ve homosistein gibi diger enflamatuar proteinlerle artmaktadir. Artmis C4 seviyeleri ile iliskili enflamatuar durumlari vardir ve bunlar asagidaki gibidir:
• Obezite, C4 seviyeleri BKI (vucut kitle indeksi) ile artmaktadir.
• Ulseratif kolit (IBD) ve Crohn hastaligi
• Sedef hastaligi, dermatit ve kurdesen (urtiker) gibi cilt rahatsizliklari
• Psoriatik artrit
• Romatoid artrit
• Romatizmal ates, tedavi edilmemis strep bogazindan kaynaklanabilecek inflamatuar bir hastaliktir
• IgA nefropatisinde inflamasyon ve bobrek yetmezligi
• Bazi kanser turleri
Ancak, soz konusu calismalarin bazilarinin karisIk bulgulari vardir. Ayrica, kompleman C4 seviyeleri vucutta degisebilmektedir ve belirli bir dokudaki ornegin eklemlerdeki kan seviyelerine karsilik gelmeyebilmektedir. Bu hastaliklarda kompleman C4 seviyelerinin onemini anlamak icin daha fazla arastirmaya ihtiyac vardir.
Hamilelik
Kompleman C4 seviyeleri normal olarak gebelik sirasinda yukselmektedir.
Ilaclar
Simetidin (Tagamet) gibi ilaclar kompleman C4 seviyelerini artirabilmektedir, ancak daha fazla arastirmaya ihtiyac vardir.

Saglik Uzerindeki Potansiyel Etkileri
Metabolik sendrom
Metabolik sendrom, bazi semptomlarin uc veya daha fazlasiyla karakterize edilen bir durumdur: yuksek tansiyon, yuksek kan sekeri, anormal kolesterol, anormal trigliserit seviyeleri ve artmis mide yagi. 3.000’i gecik insan uzerinde yapilan gozlemsel bir calismada, daha yuksek kompleman C4 seviyeleri, dort yillik bir takip sonrasinda daha yuksek metabolik sendrom riski ile iliskili bulunmustur. Bu bulgular cok merkezli calismalarda tekrarlanmalidir.
Kompleman C4 Testi: Otoimmunite Enfeksiyonlar ve EnflamasyonKalp hastaligi
Baslangicta saglikli olan 5,850 erkekten olusan gozlemsel bir calismada, yuksek kompleman C4, takip eden 18 ay boyunca artmis inme veya kalp krizi riski ile iliskilendirilmistir. C4 kolesterol, kan basinci ve BMI gibi diger kalp riski faktorleri ile koreledir. Bu calisma iliskilendirmelerle ugrastigindan, tamamlayici C4 duzeylerinin kalp hastaligi riskine neden, sonuc veya rastgele bir iliski olup olmadigi bilinmemektedir. Daha fazla arastirmaya ihtiyac vardir.

Kompleman C4 Duzeylerini Etkileyebilecek Faktorler
Kompleman C4’u artirma onerisi
Asiri yemekten kacinilmali ve yagli yiyecek alimi azaltilmalidir. Yuksek yagli bir diyet yemek, tamamlayici C4 seviyelerini azaltabilmektedir. Ayrica, sagliksiz yag orani yuksek diyetlerin baska zararli saglik etkileri de olabilmektedir. Mangosten gibi takviyeler hayvanlarda C4 seviyelerini artirmaya yardimci olmaktadir. Bundan kacinmak bazi ipuclari vardir ve bunlar asagidaki gibidir:
• C4 de dahil olmak uzere bagisIklik sistemini inhibe etme egiliminde olan uyusturu madde (60 kullanici ve 30 kontrolde gosterilmistir)
• Kursun gibi agir metallere maruz kalma
• Pamuk tozu ve tahil tanesi gibi alerjenlere maruz kalma
Kompleman C4 duzeylerini azaltma onerisi
Kronik inflamasyonu azaltmaya yardimci olan bazi yasam secenekleri yardimci olabilmektedir. Buna ornekler asagidaki gibidir:
• Kilo vermek
• Bir anti-enflamatuar diyeti uygulamak
• Egzersiz yapmak
• Yeterince uyumak
• Stresi azaltmak
Enflamasyonu azaltmak ve C4 seviyelerini tamamlamak icin bazi takviyeler arastirilmaktadir ve bunlar asagidaki gibidir:
• Keten tohumu
• Andrographis paniculata
• Resveratrol

Tamamlayici C4 ve Genetik
C4 oldukca degisken gorunmektedir, bu proteini kodlayan iki gen vardir: C4A ve C4B. Her iki genin de 2 ila 8 arasinda degisen farkli kopya sayilari vardir. 500’den fazla Avrupa kokenli saglikli Amerikali uzerinde yapilan bir calismada, insanlarin yaklasIk % 60’inda C4 geninin 4 kopyasi, % 27’si daha az ve % 12’si 4’ten fazla kopya vardir. Ek olarak, hem C4A hem de C4B’nin boyutlari farklidir; kisa veya uzun olabilirler (daha uzun varyantlar bir retrovirusten kaynaklanir). Beyazlarda C4 genlerinin yaklasIk % 76’si uzun forma,% 24’u kisa forma aittir. Kopya sayisi ve C4 genlerinin boyutu kan C4 protein konsantrasyonlarini belirleyebilmektedir. Toplam C4 gen kopya sayisi ile kan seviyeleri dogrusal bir sekilde artmaktadir. Ayrica, bir veya daha fazla kisa C4 geni olanlar, sadece uzun C4 genleri olanlardan daha yuksek kan C4 duzeylerine sahiptir. Avrupa kokenli nufuslarin % 30-40’inda C4A veya C4B’nin kismi eksIkligi tanimlanmistir.

C4 Genleri ve Omru
Bircok calisma dusuk C4B kopya sayisini daha kisa bir omurle iliskilendirmistir, ancak bu iliski hala oldukca tartismalidir. Bazi bilim adamlari bunu daha dusuk C4 seviyeleri enfeksiyon riskini artirmaya egilimli olduklarindan, omrunu kisaltabileceklerini soyleyerek aciklamaya calismislardir. Mevcut calismalar sadece birkac duzine ila birkac yuz kisiyi icermistir. Ayrica, diger calismalar bu baglantiyi destekleyememistir. Bir baska calismada, uzun C4 varyanti olmayan kisilerin uzun omurlu olma olasiliklarinin daha dusuk oldugu bulunmustur ve daha fazla arastirmaya ihtiyac vardir.

C4 Genleri ve Hastaliklari
Hastaliklarla genlerin baglantili oldugu dusunulen bazi ilgili durumlar cogunlukla kucuk olcekli veya dusuk kaliteli calismalara dayanmaktadir. Alaka duzeylerini belirlemek icin daha fazla arastirmaya ihtiyac vardir. Bunlar asagidaki gibidir:
• Dusuk C4 ve C4A kopya sayilari daha erken bir baslangic ve daha siddetli bir lupus seyri ile iliskilidir.
• Dusuk sayida C4B kopyasi daha yuksek enfeksiyon riski ile iliskilendirilmistir.
• Ayrica dusuk bir C4B kopya sayisi kalp hastaligina (kalp krizi, inme) baglanmistir.
Ote yandan, C4B geninin coklu kopyalari, mikrobiyotaya dogru artan kompleman reaktivitesi yoluyla IBD kotulesmesi ile iliskilendirilmistir. Bu, gelecekteki calismalarda henuz dogrulanmamistir.