Dendritik hucreler, kanda ve vucudun tum organlarinda yerlesIk veya goc eden hucre populasyonlari olarak bulunan nadir hucrelerdir. Dendritik hucreler, hucre yuzeyinde ve hucrenin organellerinde ifade edilen oruntu reseptorleri araciligiyla patojenlerin tehlike sinyallerini ve konakci hucre stresini algilar. Bu reseptorlerin ligasyonu, bircok farkli kemokin, sitokin ve interferonlarin aktivasyonuna ve uretimine yol acar. Bu hucrelerin islevinin anahtari, antijen sunmak ve saf T hucrelerini aktive etmek icin guclu kapasiteleridir.
Bu nitelikler, guclu antijen sunumu ve sitokin uretimi birlikte dendritik hucrelerin, dogustan gelen ve uyarlanabilir bagisIkligi birbirine baglayarak tehlike tepkilerinin on saflarinda yer almasini saglar. Son 20 yilda yapilan arastirmalar, anti-tumor yanitlarinda dendritik hucrelerin rolunu acikliga kavusturulmustur. Ve bunlarin tumor ortami icindeki konumlari, alt kumeye ve tumor tipine bagli olarak hem zararli hem de faydali korelasyonlarla aciktir. Anti-tumor bagisIkligini artirmak icin dendritik hucrelerin niteliklerinden yararlanmak nihai hedeftir, ancak bu, farkli dendritik hucre alt gruplari hakkinda kapsamli bilgi ve bunlarin bagisIklik kontrol noktalari araciligiyla duzenlenmesini gerekir.


Plazmasitoid Dendritik Hucreler (pDC)
PDC’ler, PBMC’lerin ~% 0.01-0.04’unu olusturur ve genellikle folikuler kortekste, T hucre nodullerinde ve yuksek endotelyal venuller cevresinde lokalize olan ikincil lenfoid organlarda bulunur. Adindan da anlasilacagi gibi, pDC’ler morfolojide plazma hucrelerininkine benzer. IsIk mikroskobu altinda, pDC’lerin yuvarlak bir cekirdekle kuresel sekilli, sIklikla baskin endoplazmik retikulum ve lenfoid dokunun T-hucresi acisindan zengin bolgelerinde kumeler halinde mevcut olduklari gozlenmistir. Baslangicta ‘dogal interferon ureten hucreler’ (NIPC) olarak tanimlanan pDC’ler, TLR’ler 7 ve 9 araciligiyla muazzam tip I ve tip III IFN uretimini yurutme yetenekleriyle unludur. Bu IFN uretimi viral enfeksiyonla savasmak icin gereklidir, ancak pDC’den turetilen IFN’nin ayrica sistemik lupus eritematozus dahil otoimmun hastaliklarda hastaliga katkida bulundugu dusunulmektedir. Insanlarda Th2 induksiyonunda ve astim ilerlemesinde de rol oynadiklari dusunulmektedir. Tersine, pDC’nin, IDO ve TGF-beta uretimleri yoluyla in vivo toleransta onemli bir rol oynadigi da gosterilmistir.


Plazmasitoid Dendritik Hucreler (pDC) Nelerdir?pDC’ler CD11c – / lo CD45RA olarak taninir + CD123 + CD303 + CD304 + HLA-DR + olarak kabul edilir ve CD56’yi ifade edebilir. pDC’ler ayrica farkili iceren transkripsiyon faktorleri ile tanimlanabilir. Icinde Haploinsufficiency TCF4 karakteristik normal insan pDC gelisimi icin bu faktorun bir bagimliligi gosteren hatali pDC’lerin olusturur ve buda Pitts-Hopkins sendromu gen sonuclariyla sonuclanir. PDC’ler, CD2 ekspresyonuna dayali olarak 2 alt gruba ayrilabilir. Saglikli donorlerden alinan kan DC’lerinin son tek hucreli transkriptomik profili, CD2 + ‘pDC’nin ayrica AXL ve SIGLEC6’yi (AS DC’ler olarak bilinir) ifade ettigini ortaya cikarmistir. Bu AS DC’ler, CD4 + ve CD8 + allojenik T hucre proliferasyonunu uyarabilirken, pDC’lerin kontamine edici AS DC’lerden uzaklasmasi, TLR9 stimulasyonundan sonra guclu IFN-α uretimi ve T hucresi hazirlama ozelliklerinin eksIkligini gosterir. AS DC’lerin ve pDC’nin 2 farkli hucre tipi mi yoksa birbirlerinin farklilasma asamalari mi oldugu henuz tanimlanmamistir.


Blastik Plazmasitoid Dendritik Hucre Neoplazmi (BPDCN) olarak bilinen nadir ve oldukca agresif bir akut losemi, pDC oncullerinin malignitesini icerir. En azindan kismen pDC’ye ozgu RUNX2 guclendirici ile MYC promotorunun kromozomal translokasyon (6; 8) (p21; q24). BPDCN, TCF4 ve CD123 antikorlari ile immunohistokimyasal boyama ile guvenilir bir sekilde tanimlanabilir. BPDCN’ler en yaygin olarak deri lezyonlari olarak bulunur, lenf dugumleri, kemik iligi veya dalak gibi diger organlarin sismesi eslik edebilir. Miyeloid neoplazmalar icin standart kemoterapi tedavileri genellikle kotu prognoza neden olur.



Monosit Turevli DC’ler
Monosit turevli DC (moDC), GM-CSF ile monositlerden induklenen DC’leri ifade eder. Bu doku kulturu sistemleri, sitokinlerin GM-CSF ile degisen kombinasyonunu gosteren calismaya dayanan 1990’larin basinda kok hucrelerde ve CD34 + kan prekursorlerinde antijen sunum kapasitesinin kazanilmasini indukleyebilir. Ve bu IL-4 ilavesiyle optimize edilmistir. Bu sistemler, geleneksel DC biyolojisi ve immunolojik islev ile ilgili arastirmada in vitro uygulamalar icin yirmi yili askin suredir son derece populer bir arac olmustur. Arastirma icin cok sayida ex vivo birincil insan DC elde etmedeki zorluklar nedeniyle insan arastirmalarinda ozellikle yararli olmuslardir. Bununla birlikte, bu modellerin fizibilitesi yakin zamanda sorgulanmistir. GM-CSF ile induklenen DC kulturlerinin detayli analizleri heterojen bir makrofaj populasyonu ve geleneksel DC’ler ortaya cikarmaktadir, ayrica MHCII hi hucreleri en DC benzeri hucrelerdir.


MoDC’nin aslinda bir in viv’i temsil edip etmedigi hala belirsizligini korumaktadir. Yuzey fenotiplerine, sitokin profillerine ve paylasilan bir onculune dayali olarak TNF / iNOS ureten DC’ler (TipDC’ler) olarak bilinen inflamatuar bir monositin potansiyel olarak in vitro esdegerini temsil ederler. Onemli olarak, kolorektal kanserli hastalarda 10 yil boyunca onemli olcude daha yuksek uzun vadeli hastaliksiz sagkalim oranlari ile guclu bir sekilde korelasyon gostermistir. Bu nedenle, moDC’ler, enflamatuar DC’lerin yararli ve ilgili bir in vitro modelini temsil edebilir.

Plazmasitoid Dendritik Hucreler (pDC) Nelerdir?MoDC ve Kanser Asilari
DC alt kumelerini, izolasyon ve kultur kolayligi MoDC 1990’larin sonlarindan bu yana, insan klinik calismalarda populer bir asi adayi yapmistir. Bununla birlikte, cesitli kanser turleri icin kanser immunoterapilerinde moDC kullanan klinik arastirmalardan elde edilen sonuclar en iyi ihtimalle mutevazi olmustur. Cerrahi olarak rezeke edilebilir karaciger metastatik kolon adenokarsinomu olan hastalarin daha yakin tarihli bir faz II denemesi yapilmistir. Bu denemede, otolog tumor lizat darbeli moDC’li hastalarin asilanmasi gecici koruma saglamis ve calismanin kontrol koluna kiyasla medyan hastaliksiz sagkalimda 3 kat artis gostermistir. MoDC preparatlarinin surekli iyilestirilmesi ve antijen secimi, DC kanser asilarinin gelecekteki gelismelerini gorebilir.


Ag’yi sunma ve uyarlanabilir bagisIklik tepkisini etkinlestirme yetenegi, DC’leri anti-kanser bagisIkligini yeniden canlandirmak icin cekici bir hedef haline getirir. Otolog DC’lerin ex vivo olgunlasmasi icin en yaygin olani farkli DC asi turleri vardir. Bu yontemde DCler, lokaferez yoluyla elde edilen hasta periferal kan mononukleer hucrelerinden izole edilir, olgunlasma uyaricilari ve tumor Ag’leri ile inkube edilir ve hastaya geri asilanir. Bu yontem cok sayida DC gerektirdiginden ve dogal olarak dolasan kan DC’leri nadir oldugundan, klinik arastirmalarin cogu daha once bu tip DC asisi icin moDC’ler kullanmistir ve kapsamli bir sekilde karakterize edilmistir.
Gunumuze kadar, cok cesitli moDC asi stratejileri denenmistir. moDC’ler, cesitli sitokin takviyeleri, TLR agonistleri ve prostaglandin E2 gibi diger faktorler ile monosit kosullu ortam kullanilarak farklilastirilmis ve Plazmasitoid Dendritik Hucreler (pDC) Nelerdir?olgunlastirilmistir. Tumorle iliskili Ag’lerden (TAA), TAA kodlayan mRNA’dan ve tam tumor lizatlarindan gelen peptitler gibi DC’lere yuklenen Ag’lerin turunde de cesitlilik vardir. Daha yakin zamanlarda yapilan metastatik melanomda 1 klinik calismada, CD40 ligandi, fuzyon proteinleri DC-LAMP ve melanomla iliskili Ag’ler ile otolog moDC’lere elektroporasyonu, fazda guvenli ve immunojenik oldugunu kanitlamistir. Bununla birlikte asi faktorlerindeki varyasyon ve ayrica DC uygulama yolu (intranodal, iv) ve standartlastirilmis moDC olusturma yonteminin olmamasi, klinik sonuclarda moDC asilarinin degisken etkililiklerini gosterir.



alıntı